CONSULTA PÚBLICA No- 9, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2011
Enviado: Qui Dez 22, 2011 11:18 am
Diário Oficial REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL
Imprensa Nacional BRASÍLIA - DF
DOU de 14/12/2011 – seção 1
Ministério da Saúde
Secretaria de Atenção à Saúde
CONSULTA PÚBLICA No- 9, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2011
O Secretário de Atenção à Saúde torna pública, nos termos do Art. 34, inciso II, c/c Art. 59 do Decreto nº 4.176, de 28 de março de 2002, minuta de Portaria que aprova, na forma do Anexo, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuitcas - Imunossupressão em Transplante Renal.
O texto em apreço encontra-se disponível, também, no seguinte endereço eletrônico: www.saude.gov.br/sas. A relevância da matéria recomenda a sua ampla divulgação, a fim de que todos possam contribuir para o seu aperfeiçoamento.
As contribuições deverão estar fundamentadas em estudos clínicos de fase III realizados no Brasil ou no Exterior e meta-análises de ensaios clínicos, e ser enviadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico pcdt.consulta2011@saude.gov.br, especificando-se o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem. Os arquivos dos textos das fontes bibliográficas devem também enviados como anexos.
O Departamento de Atenção Especializada da Secretaria de Atenção à Saúde do Ministério da Saúde (DAE/SAS/MS) avaliará as proposições recebidas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo ora apresentado.
Fica estabelecido o prazo de 40 (quarenta) dias, a contar da data de publicação desta Consulta Pública, para que sejam enviadas contribuições, devidamente fundamentadas, relativas ao citado Protocolo, para sua posterior aprovação, publicação e entrada em vigor em todo o território nacional.
HELVÉCIO MIRANDA MAGALHÃES JÚNIOR
ANEXO
PORTARIA Nº XXXXX, DE 2011
O SECRETÁRIO DE ATENÇÃO À SAÚDE, no uso das atribuições, e
Considerando a necessidade de se estabelecer parâmetros sobre a imunossupressão em transplante renal no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos sob imunossupressão;
Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação e posologia;
Considerando as sugestões dadas à Consulta Pública SAS/MS nº 9, de 12 de dezembro de 2011.
Considerando a avaliação do Departamento de Assistência Farmacêutica - DAF/SCTIE e do Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS, resolve:
Art. 1º - Aprovar, na forma do Anexo desta Portaria, o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS – IMUNOSSUPRESSÃO EM TRANSPLANTE RENAL.
§ 1º - O Protocolo objeto deste Artigo, que contêm o conceito geral da imunossupressão em transplante renal, critérios de diagnóstico da rejeição, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.
§ 2º - É obrigatória a observância desse Protocolo para fins de dispensação de medicamento nele previsto.
§ 3º - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado para o tratamento da rejeição ao rim transplantado, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, conforme o modelo integrante do Protocolo.
§ 4º - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos submetidos a transplante renal em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria.
Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.
HELVÉCIO MIRANDA MAGALHÃES JÚNIOR
ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO EM TRANSPLANTE RENAL
1 - METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
Foram realizadas buscas no dia 26/10/2010 nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e na Cochrane.
Na base de dados Medline/Pubmed foram utilizados os unitermos "Kidney Transplantation"[Mesh] AND "Immunosuppression"[Mesh]. A busca não foi restrita para data e foi limitada para estudos em humanos e para ensaio clínico randomizado e metaanálise resultando em 203 artigos.
Na base de dados Embase foram utilizados os unitermos 'kidney transplantation'/exp AND 'immunosuppressive treatment'/exp.
A busca não foi restrita para data e foi limitada para ensaios clínicos randomizados em humanos e meta-análises resultando em 123 artigos.
Os artigos provenientes destas buscas foram revisados individualmente e incluídos aqueles com desfechos clínicos relevantes (taxas de rejeição aguda e crônica e de sobrevida do paciente ou do enxerto).
Na Cochrane foi realizada busca com o termo 'kidney transplantation' resultando em 120 revisões sistemáticas. Destas apenas 5 se referiam à imunossupressão em transplante renal e foram incluídas na elaboração deste Protocolo.
Além disso, também foram utilizados para elaboração do protocolo o UpToDate versão 18.2 e artigos não indexados. As referências bibliográficas destas fontes também foram revisadas, e as identificadas como sendo de interesse na elaboração deste protocolo, incluídas.
2 - INTRODUÇÃO
Transplante é a transferência de células, tecidos ou órgãos vivos de um doador a um receptor com a intenção de manter a integridade funcional do material transplantado no receptor. Seu grande limitador é a rejeição, a qual pode ser mediada por reação celular ou humoral. O transplante renal é a terapia de substituição renal mais custo-efetiva, como evidencia estudo realizado em nosso país. (1)
Segundo o DATASUS, foram realizados no SUS 4.257 transplantes renais em 2009 e 3.851, em 2010. Em função do alto custo do tratamento imunossupressor e de sua duração, pode-se deduzir que mesmo aqueles pacientes transplantados fora do SUS acabam recebendo tratamento imunossupressor pela via pública. (2)
A partir de dados epidemiológicos internacionais estima-se que temos no Brasil um grande contingente de pacientes sensibilizados com anticorpos anti-HLA. Cerca de 30% dos pacientes aguardando na fila de transplantes são sensibilizados. Do ponto de vista prático esses pacientes permanecem mais tempo em diálise em virtude das dificuldades de se encontrar um órgão compatível. (3)
O diagnóstico da doença renal se estabelece por parâmetros clínicos e laboratoriais. Uma vez estabelecido o diagnóstico de doença renal torna-se obrigatória a pesquisa da causa da nefropatia, independentemente da faixa etária do paciente, e a avaliação do grau de comprometimento funcional. Os métodos mais comuns utilizados para estimar a função renal incluem a determinação da creatinina sérica, da depuração da creatinina e da uréia, equações que estimam a função renal baseadas na concentração sérica e urinária da creatinina e uréia, respectivamente. (3,4)
A determinação do clearance da creatinina é a mais utilizada.
A equação de Cockcroft-Gault permite a estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG). A seguinte formula é utilizada (5,6): Clearance de creatinina = (140-idade) x peso (kg)/creatinina sérica (mg/dl) x 72.
Para mulheres recomenda-se multiplicar o resultado por 0,85 em virtude da menor massa muscular. Além disso, é também recomendável ajustar os dados obtidos pela superfície corporal.
A indicação de diálise ou transplante geralmente se faz quando a eTFG estiver abaixo de 15 ou 20 ml/minuto, embora esse valor não possa ser rígido e indiscriminadamente considerado. Alguns pacientes, em razão de condições clínicas adversas, têm necessidade de terapêutica renal substitutiva mais precoce.
A decisão do momento de realizar o transplante é do médico assistente junto com seu paciente e depende da disponibilidade do órgão e da equipe transplantadora.
O objetivo geral da imunossupressão é evitar a rejeição do órgão ou tecido transplantado, com aumento da sobrevida do enxerto e do paciente. Os objetivos específicos da imunossupressão são:
1 - Estabelecimento do estado de imunossupressão: obtido pelo uso dos imunossupressores convencionais ou por meio de terapia de indução. Refere-se ao tratamento utilizado no momento do transplante, ou antes dele, para transplantes com doador vivo (7dias).
2 - Manutenção do estado de imunossupressão: utilizado para prevenir o desenvolvimento de rejeição aguda e crônica.
3 - Tratamento dos episódios de rejeição aguda e crônica.
3 - CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE
(CID-10)
- Z94.0 Rim transplantado
- T86.1 Falência ou rejeição de transplante de rim
4 - DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO DE REJEIÇÃO AGUDA
A rejeição aguda de enxerto renal é, em geral, definida como uma deterioração aguda da função do enxerto associada às alterações histopatológicas definidas de acordo com a classificação internacional corrente de Banff(7), como se apresenta abaixo.
É importante salientar que, diferentemente do que se considerava no passado, quando se valorizava apenas variações da creatinina sérica acima de 20% ou 30%, atualmente a elevação persistente acima de 10% já é suficiente para se considerar a hipótese de rejeição.
Nessas situações, recomenda-se repetição da dosagem da creatinina sérica uma ou mais vezes para se confirmar ou não a variação observada. Se confirmada, todos os esforços devem ser feitos para impedir a progressão do quadro.
Como a perda funcional pode ser secundária a outras causas, como nefrotoxicidade por inibidores da calcineurina, anormalidades urológicas ou vasculares, uso de diuréticos, caberá ao nefrologista ponderar sobre a necessidade da biópsia renal.
Rejeição humoral ocorre quando anticorpos atacam antígenos endoteliais desencadeando reação em cadeia do sistema do complemento e culminando com lesão capilar. Os principais alo anticorpos são aqueles que se dirigem contra moléculas do complexo maior de histocompatibilidade, também chamadas de antígenos leucocitários humanos (HLA). Recentemente, o desenvolvimento imunopatológico de coloração para a fração C4d do complemento, um marcador resultante da agressão anticórpica, possibilitou melhores condições para o diagnóstico da rejeição mediada por anticorpos (RMA). A incidência de RMA varia de 1,8% a 3,2%, mas pode resultar em 27% a 40% de perda de enxertos em um ano. (8)
A Classificação internacional de Banff(7)consiste de:
1 - Normal: histologia normal.
2 - Alterações mediadas por anticorpos: caracterizam-se pela presença de C4d ou alterações histológicas sugestivas e pela presença de anticorpos específicos anti-HLA (DAS). O depósito de C4d sem evidências histológicas de rejeição aguda, associada a presença de anticorpos circulantes anti-HLA do doador, podem significar rejeição mediada por anticorpo em fase inicial. Algumas vezes as alterações histológicas são muito discretas, como NTA focal, e devem ser encaradas como rejeição humoral se associadas ao C4d e com os anticorpos específicos anti-HLA do doador.
Rejeição aguda mediada por anticorpo:
Tipos histológicos:
Tipo 1 - achado de NTA, com C4d positivo e mínima inflamação.
Tipo 2 - Glomerulite, com marginação e ou tromboses e C4d positivo.
Tipo 3 - inflamação arterial transmural, alterações fibrinoides e C4d positivo.
Rejeição crônica ativa mediada por anticorpo:
A histologia mostra duplo contorno glomerular ou múltiplas camadas da membrana basal dos capilares peritubulares ou fibrose intersticial/atrofia tubular ou espessamento intimal de artérias e C4d positivo.
3 - Alterações "borderline": suspeita-se que sejam devidas à rejeição mediada por células e incluem tubulites focais sem arterite intimal.
4- Rejeição mediada por célula T: pode estar associada com categorias 2,5 e 6.
Rejeição aguda mediada por célula T
- Tipo IA- Inflamação intersticial significante (mais de 25% do parênquima afetado) e tubulite focal moderada.
- Tipo IB-Inflamação intersticial significante (mais de 25% do parênquima afetado) e tubulite acentuada.
- Tipo IIA-arterite discreta para moderada.
- Tipo IIB-arterite acentuada que é associada a mais de 25% de perda da área luminal.
- Tipo III-arterite transmural ou alterações fibrinoides e necrose da camada muscular lisa em associação com inflamação linfocítica do vaso.
Rejeição crônica ativa mediada por célula T
Caracteriza-se por arteriopatia crônica do enxerto, que envolve fibrose de íntima arterial com infiltração de células mononucleares e formação de neo-íntima.
5 - Fibrose intersticial e atrofia tubular, sem evidências de qualquer etiologia específica (antiga nefropatia crônica do enxerto): caracteriza-se por arteriopatia crônica do enxerto que envolve fibrose intimal arterial com infiltração celular mononuclear e formação de neo-íntima. Fibrose intersticial e atrofia tubular sem evidência de etiologia específica. É também chamada nefropatia crônica do enxerto.
Graus:
I - Fibrose intersticial discreta e atrofia tubular (menos de 25% da área cortical)
II - Fibrose intersticial moderada e atrofia tubular (25% a 50% da área cortical)
III - Fibrose intersticial acentuada e atrofia tubular (50% da área cortical)
6 - Outros: nesta categoria incluem-se alterações não resultantes de rejeição aguda ou crônica, como aquelas secundárias à hipertensão arterial crônica, toxicidade por inibidores da calcineurina, obstrução crônica e infecções virais.
FIBROSE INTERSTICIAL E ATROFIA TUBULAR (NEFROPATIA CRÔNICA DO ENXERTO)
Define-se nefropatia crônica do enxerto, hoje denominada fibrose intersticial e atrofia tubular, pelos seguintes achados histológicos: alterações de capilares glomerulares, desdobramento da membrana basal de capilares peritubulares à microscopia ótica, com multiplicação da membrana basal na microscopia eletrônica e graus variados de fibrose intersticial e atrofia tubular. Não há uma causa definida e admite-se que fatores imunológicos e não imunológicos sejam os responsáveis pela disfunção crônica do enxerto. Clinicamente se diagnostica por declínio funcional lento e progressivo, com proteinúria variável, às vezes em nível nefrótico e piora da hipertensão arterial. (9,10)
A classificação da gravidade da nefropatia crônica do enxerto se apóia nos critérios definidos na classificação de Banff, como descrito acima. O depósito de C4d pode também ser observado, sugerindo, pelo menos em alguns pacientes, a participação de anticorpos anti-HLA na gênese da nefropatia crônica do enxerto. (9,10)
O diagnóstico diferencial deve ser feito com recidiva de doença primária, estenose de artéria renal, complicações urológicas, nefropatia por BK vírus, rejeição, situações que podem ser confirmadas ou descartadas com exames apropriados.
A prevenção de rejeição aguda representa um fator decisivo no aparecimento tardio da nefropatia crônica. Rejeições precoces e repetidas devem ser evitadas com imunossupressão eficaz, incluindo indução da imunossupressão, doses adequadamente ajustadas pelos níveis séricos e controles precoces, semanais, nos primeiros meses pós-transplante. (9)
Fatores não imunológicos são também considerados importantes na gênese da nefropatia crônica do enxerto e devem ser objeto da terapêutica com agentes específicos. Assim, hipertensão arterial, hiperfiltração glomerular, hiperlipemia e toxicidade dos inibidores da calcineurina são os mais comumente considerados. Nesse sentido, recomenda-se manter níveis de pressão arterial abaixo de 130/80 mmHg, redução da hiperfiltração com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, correção da dislipidemia conforme protocolo específico do Ministério da Saúde e adequado reajuste de dose dos inibidores da calcineurina.
Depósito de C4d em capilares peritubulares tem sido encontrado em biópsias realizadas em razão de perda funcional tardia e associado ao diagnóstico de glomerulopatia crônica do enxerto (glomerulopatia do transplante), achado que têm levado os autores a admitir que esse tipo de rejeição seja, pelo menos em alguns casos, mediada por anticorpo.(11)
5 - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Devem ser incluídos neste Protocolo todos os pacientes que serão (ou foram) submetidos a transplante renal, conforme o Regulamento Técnico do Sistema Nacional de Transplantes vigente, para o tratamento tanto para o estabelecimento do estado de imunossupressão quanto para o tratamento de manutenção. A imunossupressão poderá ser iniciada até sete (7) dias antes da data do transplante.
PARA O TRATAMENTO DA REJEIÇÃO AGUDA:
Serão incluídos os pacientes transplantados que apresentarem perda funcional aguda definida por aumento persistente (pelo menos 2 medidas com intervalo de 2 dois dias) da creatinina sérica de pelo menos 10% em relação ao valor anterior, com ou sem confirmação histológica.
Entretanto, para o tratamento das rejeições agudas mediadas por anticorpos deve-se comprovar o diagnóstico por dados imunológicos e de histologia, conforme assinalado abaixo:
a) Imunologia: presença de anticorpos específicos anti-HLA;
b) As alterações histológicas consideradas diagnósticas de rejeição mediada por anticorpo são de três tipos, conforme assinaladas na classificação de Banff:
Tipo 1 - achado de NTA, com C4d positivo e mínima inflamação.
Tipo 2 - Glomerulite, com marginação ou tromboses e C4d positivo.
Tipo 3 - inflamação arterial transmural, alterações fibrinoides e C4d positivo.
Salienta-se que a presença de C4d em capilares peritubulares representa quesito indispensável para o diagnóstico aáatomo-patológico da rejeição mediada por anticorpos.
PARA O TRATAMENTO DA REJEIÇÃO CRÔNICA:
Serão incluídos os pacientes que apresentarem perda tardia da função do enxerto (aumento lento e progressivo da creatinina sérica). Exige-se para o diagnóstico de rejeição crônica a exclusão de:
1) complicações urológicas ou vasculares por meio de ultrasom e Dopller colorido da vasculatura do enxerto;
2) exclusão de nefrotoxicidade crônica por inibidores da calcineurina; ou
3) presença de dados anatomopatológicos segundo critérios definidos por Banff. (7)
6 - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Intolerância, hipersensibilidade ou contraindicação serão os critérios de exclusão ao uso do respectivo medicamento preconizado neste Protocolo.
7 - TRATAMENTO
INDUÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
Todo início de imunossupressão deve incluir alguns suportes terapêuticos importantes como tratamento de estrongiloidíase, independentemente de exame parasitológico negativo. Recomenda-se profilaxia de citomegalovírus, por no mínimo três meses, tanto nos pacientes sorologicamente negativos que receberam órgão de doadores sorologicamente positivos, como nos receptores que receberam indução imunossupressora com globulina antitimocítica (ATG) ou anticorpo monoclonal anti-CD3 - muromonabe CD3 (OKT3).
O uso da terapia de indução com anticorpos anti-células T propicia melhores resultados, com menores taxas de rejeição. (12,13)
A indução com imunoglobulina antitimócito é o tratamento que se associa a melhores respostas e posterior esquema de manutenção sem corticosteroides. (14.15)
Os anticorpos monoclonais anti-receptores de IL2, como basiliximabe ou daclizumabe (o primeiro mais fácil de ser usado, menos dispendioso, pois são administradas apenas duas doses de 20 mg, a primeira no dia zero e a segunda no quarto dia pós-operatório, enquanto o daclizumabe é administrado em cinco vezes e a dose recomendada é de 1 mg/kg), podem reduzir a freqüência de rejeições agudas sem ocasionar maior incidência de infecções ou de doença linfoproliferativa, com resultados equiparáveis aos obtidos com ATG ou muromonabe CD3 em pacientes de menor risco imunológico, mas esses dados precisam ser mais bem definidos.(16,17) Entretanto, certamente a imunoglobulina antitimócito é mais efetiva do que os anticorpos anti-IL2 para indução da imunossupressão 4 e para receptores de maior risco imunológico, como os sensibilizados, pacientes com tempo de isquemia fria prolongada (acima de 24 horas) e retransplantados, pois previne rejeições agudas e aumenta a sobrevida de enxertos.(18,19) Recomenda-se que a dose total de ATG não ultrapasse 6 mg/kg e a primeira dose deve sempre ser dada no intraoperatório.(20-23) Doses maiores do que 6 mg/kg aumentam o risco de infecção e possivelmente de linfomas, enquanto doses menores de 3 mg/kg podem não ter a mesma eficácia preventiva de rejeições.(21)
Assim, 3 mg/kg no intraoperatório seguido de duas doses de 1,5 mg/kg no 1º e no 2º dia pós-operatório ou 1,5 mg/kg no intraoperatório e três doses subseqüentes de 1,5 mg/kg.
O uso profilático do muromonabe CD3 é mais eficaz na prevenção de rejeições nos pacientes hipersensibilizados ou de maior risco imunológico. (24) Não se deve utilizá-lo simultaneamente com os inibidores da calcineurina em virtude do maior risco de nefrotoxicidade pela grande liberação de citocinas provocada pelo muromonabe CD3. (25) Assim, os inibidores da calcineurina devem ser iniciados após o uso do anticorpo monoclonal, mas, apesar dessa orientação, há relatos que mostram bloqueio na formação de anticorpos específicos anti-muromonabe CD3 quando ele é usado simultaneamente com micofenolato e ciclosporina. (26-28)
IMUNOSSUPRESSÃO DE MANUTENÇÃO
Recomenda-se para receptores de doador vivo (HLA idêntico ou distinto) e falecido o esquema de imunossupressão tríplice com prednisona, azatioprina e ciclosporina ou tacrolimo. Alternativamente o esquema com prednisona, micofenolato de mofetila e ciclosporina ou tacrolimo pode ser usado. O uso de micofenolato de mofetila fica reservado para casos comprovados de intolerância à azatioprina, ou para casos de nefropatia crônica do enxerto comprovada, ou diante de comprovada rejeição mediada por anticorpo. Na última situação aconselha-se também reformulação de outros imunossupressores, como troca de ciclosporina por tacrolimo. Em casos de intolerância ao micofenolato de mofetila utiliza-se o micofenolato sódico.
A azatioprina mantém como um dos imunossupressores preferenciais, pois, ensaios clínicos recentes demonstram resultados (de curto e longo prazo) semelhantes aos observados com micofenolato (taxas de rejeição aguda e chances sobrevida em longo prazo do enxerto). Essa afirmativa se estende inclusive para outros tipos de transplantes. (29-33) Além disso, há indicativos de maior incidência de complicações infecciosas em pacientes com micofenolato. (34)
Esquemas imunossupressores sem corticosteroides ainda não têm, em nosso meio, suporte para recomendação rotineira. Entretanto, alguns centros transplantadores vem há anos realizando com sucesso transplante de rim sem corticosteroides. (14,15) Esses centros incluem no protocolo, indução com imunoglobulina antitimócito para todos os pacientes, desde o intra-operatório, e usam esteroides por até cinco dias com o objetivo de evitar reações alérgicas adversas relacionadas à imunoglobulina antitimócito. Uma meta-análise confirma que estratégias de redução ou interrupção de corticosteroides não se associam com aumento da mortalidade ou perda do enxerto e podem permitir redução de efeitos adversos dos corticosteroides após poucos dias do transplante se a terapia de indução incluiu anticorpos ou após 3 a 6 meses se tal indução não foi utilizada. (35)
Recomenda-se que a azatioprina seja utilizada, na fase de insuficiência renal, em dose menor (em torno de 1 mg/kg de peso) em razão do maior risco de mielotoxicidade. A azatioprina se transforma rapidamente, depois de ingerida, em 6-mercaptopurina que por sua vez é metabolizada por três vias, duas catabólicas e uma anabólica. A via catabólica de metilação se efetua pela ação da enzima TPMT (tiopurina metil-transferase) e a outra de oxidação pela xantina oxidase (XO). A via anabólica se inicia pela ação da enzima HGPRT (hipoxantina-fosfo-ribosil-transferase) sobre a 6-mercaptopurina e leva a formação dos metabólitos ativos 6-TGN (6-tioguanínicos) que são os responsáveis pela ação imunossupressora e mielotóxica da azatioprina. Pacientes que geneticamente não apresentam atividade da enzima TPMT, ou a tem em nível muito baixo, são intolerantes à azatioprina em razão da maior oferta de 6-mercaptopurina para se formar 6TGN. Esses pacientes são extremamente sensíveis ao uso da azatioprina, mesmo com doses pequenas, e a mielotoxicidade nessas situações se manifesta precocemente, após poucos dias de uso. (36,37) Por isso é obrigatório o controle com hemograma em intervalos curtos semanais nos primeiros dois meses de uso, tanto da azatioprina como da 6-mercaptopurina, em razão da precocidade com que a mielotoxicidade se manifesta nessas situações.
Da mesma forma que há intolerância à azatioprina nos pacientes com atividade muito baixa ou nula de TPMT, o uso simultâneo de alopurinol, agente que bloqueia a xantina oxidase, provoca as mesmas conseqüências. É por isso que a associação de azatioprina ou 6-mercaptopurina com alopurinol, sem criterioso reajuste da dose de ambos, é formalmente contraindicada. (37,38) Por outro lado, a associação de azatioprina com dose baixa de alopurinol propicia bloqueio apenas parcial da XO, e poderá ser alternativa terapêutica para aumentar eficácia imunossupressora da azatioprina sem o risco de mielotoxicidade. (39)
A hepatotoxicidade da azatioprina é incomum e parece estar relacionada ao metabólito 6-metil-mercaptopurina. O alopurinol associado, com o devido reajuste de dose da azatioprina, tem sido estudado, para pacientes com doença inflamatória intestinal que apresentam alterações das enzimas hepáticas atribuídas à azatioprina. (40,41) Entretanto, estas evidências são ainda muito limitadas para que essa associação possa ser recomendada.
O tacrolimo age como a ciclosporina, porém tem sido mais utilizado em razão da evidência de melhores resultados, como demonstrado em estudo multicêntrico japonês que incluiu mais de 1.000 receptores de rim de doador vivo, falecido, ABO compatível e incompatível. (42) Comparado com a ciclosporina, o tacrolimo reduz as taxas de rejeições agudas.43 Uma meta-análise que incluiu 123 publicações com 4.102 pacientes verificou-se que a perda de enxerto em pacientes com tacrolimo foi menor do que os que recebiam ciclosporina no 6º mês pós-transplante, resultado que continuou sendo observado no 3º ano de seguimento (43). Além disso, a incidência de rejeições agudas e rejeições resistentes a corticoesteroides foi menor nos pacientes que recebiam tacrolimo. (43,44)
Em relação à nefrotoxicidade não parece haver diferenças entre ciclosporina e tacrolimo e sua utilização exige rígida monitorização dos níveis sanguíneos para adequado acerto de dose e prevenção de lesão renal aguda ou crônica, não raramente irreversível. Já o hirsutismo, hipertensão arterial, hiperplasia gengival é mais freqüente com a ciclosporina e para esses pacientes a conversão de ciclosporina para tacrolimo geralmente é benéfica. Por outro lado, diabetes é mais observada nos que recebem tacrolimo e alguns desses pacientes se beneficiam com a mudança para ciclosporina. Além disso, há maior incidência de alopecia, cardiomiopatia hipertrófica, de infecção por polioma vírus, de diarréia como uso de tacrolimo. (44-46) Entretanto, estudo de coorte realizado no Brasil comparou pacientes que utilizaram esquemas imunossupressores com ciclosporina ou tacrolimo, por cinco anos, demonstrou que razão de chances de falha terapêutica (perda do enxerto ou morte) foi maior com tacrolimo (RC=1,38 - IC95% 1,14-1,67).(47) Esse achado necessita de confirmação em estudos randomizados para poder tornar-se recomendação.
Recomenda-se acompanhamento mais cuidadoso (revisões mais freqüentes a cada 10 dias ou cada 30 dias, dependendo da modificação feita) dos pacientes que tiveram o esquema imunossupressor tardiamente modificado, mesmo quando o novo agente é teoricamente mais potente. A troca da ciclosporina para tacrolimo geralmente é segura, sem causar maior ocorrência de rejeições (48), e é possível que o inverso, ou seja, conversão de tacrolimo para ciclosporina, seja também segura, mas essa última mudança foi pouco estudada.
Precursores do ácido micofenólico: o ácido micofenólico é a forma ativa de um antibiótico com propriedades imunossupressoras, isolado a partir do cultivo de Penicillium. Há dois compostos disponíveis, o micofenolato de mofetila (MMF) e micofenolato de sódio (MFS), que após a absorção, são rapidamente convertidas em ácido micofenólico no fígado. Estes fármacos podem ser usados em combinação com corticosteroide e inibidor da calcineurina. O ácido micofenólico atua inibindo seletivamente a síntese de purinas e, portanto, é um potente inibidor específico da proliferação das células T e B. A biodisponibilidade oral do ácido micofenólico varia de 80,7% a 94% após a administração do MMF e é de aproximadamente de 72% após MFS. Os efeitos adversos são similares nas duas formulações, a eficácia e a segurança são similares para doses de 1000 mg 2 vezes ao dia de MMF e de 720 mg 2 vezes ao dia de MFS.(50-54) O MMF por ser o mais estudado e, por existir na forma genérica, portanto de menor custo, é a forma recomendada neste Protocolo.
Pode ser usado como alternativa à azatioprina ou para os pacientes com comprovada recorrência de rejeições agudas, a despeito de níveis séricos adequados dos inibidores da calcineurina. Diarréia persistente é a manifestação adversa mais comum para ambos MMF ou MMS.(55,56) Diante de diarréia relacionada ao micofenolato recomenda-se a redução da dose diária, medida geralmente eficaz. Entretanto, a subexposição ao imunossupressor está associada a aumento significativo da perda de enxertos. (57) Como a redução de dose do micofenolato tem implicações graves sobre o enxerto, recomenda-se pesquisar outras causas de diarréia, antes de atribuí-la ao micofenolato.(58)
Situações em que os precursores do ácido micofenólico devem ser utilizados:
a) Intolerância comprovada à azatioprina;
b) nefropatia crônica do enxerto comprovada com dados clínicos e histológicos; ou
c) após rejeições recorrentes ou humorais.
Inibidores da mTOR ("mammalian target of rapamycin") - sirolimo e everolimo: O sirolimo foi o primeiro a ser utilizado e, por isso, o mais conhecido. Trata-se de um antibiótico macrolídeo produzido pelo fungo Streptomyces hygroscopicus. O uso do sirolimo no pós-transplante imediato associa-se a retardo na recuperação da função renal do enxerto, comprometimento da cicatrização e aumento da incidência de linfocele (59) motivos pelos quais não deve ser utilizado no esquema imunossupressor inicial. O uso dos inibidores da mTOR poderá ser indicado para pacientes com malignidade, como câncer de pele recorrente e sarcoma de Kaposi. (60-62) Em metaanálise recente, estes medicamentos foram avaliados em quatro estratégias de imunossupresão: como substitutos aos inibidores da calcineurina, em combinação com estes em baixas e altas doses e em esquemas com doses variáveis de inibidores da calcineurina. Quando as análises envolveram desfechos relacionados à sobrevida do enxerto (rejeição aguda e função renal) houve benefício para os mTOR. Entretanto, quando os desfechos analisados foram depressão da medula óssea e distúrbios metabólicos, observou-se piora nos grupos tratados com estes medicamentos. Assim, são necessários estudos mais robustos e de longo prazo para sua recomendação. (63)
A utilização destes imunossupressores deve ocorer nas seguintes situações:
a) pacientes com neoplasia;
b) em substituição aos inibidores de calcineurina nos pacientes com nefrotoxicidade crônica histologicamente comprovada; ou
c) retransplante em pacientes previamente acometidos por tumor de Kaposi.
TRATAMENTO DAS REJEIÇÕES AGUDAS CELULARES PULSOS DE CORTICOSTEROIDE: são, há décadas, as primeiras opções terapêuticas, em todos os centros transplantadores, das rejeições agudas celulares Banff IA ou IB. Recomenda-se pulsos de metilprednisolona (MP), 3 a 5 mg/kg, IV por três a cinco dias. (64) Paralelamente aos pulsos de MP deve-se corrigir a dose dos imunossupressores de base, caso estejam aquém dos limites recomendados.
A mudança de ciclosporina para tacrolimo pode ser útil como medida adicional.
O uso de doses altas de corticosteroide tem inconveniências bem conhecidas, sobretudo as de origem infecciosa, razão pela qual seu uso deva ser bastante criterioso. A prevenção de doença péptica, com antagonistas dos receptores H2 da histamina, e de infecções fúngicas, é medida útil para ser considerada.
O diagnóstico de rejeição deve ser, sempre que possível, confirmado histologicamente, especialmente a resistente a corticosteroides.
Normalmente espera-se de cinco a sete dias do último pulso antes de se considerar o diagnóstico de resistência e não se recomendam novos pulsos de metilprednisolona caso esse diagnóstico seja confirmado. Nessas situações, deve-se optar pelos anticorpos anti-células T, ATG ou muromonabe CD3. Esses anticorpos devem ser a primeira opção para rejeições histologicamente mais agressivas, isto é, acima de IB da classificação de Banff.
As principais complicações relacionadas ao ATG são febre, sibilância respiratória durante a administração inicial. Hipotensão arterial e reações anafiláticas podem ocorrer, razão pela qual deve ser feita profilaxia com metilprednisolona e anti-histamínico antes das duas primeiras doses. A profilaxia de infecção por citomegalovirus deve ser rotineira, por 3 a 6 meses, independente do estado sorológico do paciente. A doença do soro é relatada e a literatura mostra que ela responde ao tratamento com sessões de plasmaférese. (65,66) De modo diverso do que ocorre com o muromonabe CD3, a readministração de ATG não leva à formação de anticorpos específicos antisoro de coelho ou cavalo.
O muromonabe CD3, anticorpo de rato anti-linfócitos CD3, tem sido usado tanto para tratamento primário de rejeições agudas, como também para tratamento de rejeições resistentes aos outros agentes, inclusive ATG. (67-69) A dose habitualmente utilizada é de 5 mg/dia por 10 a 14 dias. Eventualmente pode ocorrer nova rejeição após o término do tratamento com muromonabe CD3 ("rebote") que costuma ser responsiva ao tratamento com pulsos de metilprednisolona. 70 A imunoglobulina antitimócito e muromonabe CD3 são indicados para tratamento de rejeições celulares agudas mais graves, IIA, IIB ou III na classificação de Banff. Usualmente prefere-se a imunoglobulina antitimócito por ela ser mais bem tolerada do que o muromonabe CD3. Incluem-se entre os principais efeitos adversos do muromonabe CD3 infecções, doença linfoproliferativa asssociada ao vírus Ebstein Barr, reação da 1ª dose, edema pulmonar, sobretudo em indivíduos previamente hipervolêmicos e síndrome hemolítica-urêmica.
A reutilização de muromonabe CD3 para tratamento de rejeição aguda recorrente é normalmente eficaz se ela ocorrer nos primeiros três meses pós-transplante e com título de anticorpos antiratos (HAMA - "human anti-mouse antibodies") inferior a 1/100, situação que se associa a praticamente 100% de resposta terapêutica.
Por outro lado, após três meses do primeiro tratamento e com título anticórpico acima de 1/100 o percentual de resposta cai para menos de 25%70, sendo praticamente nula em rejeições tardias com altos títulos de anticorpos.
Imprensa Nacional BRASÍLIA - DF
DOU de 14/12/2011 – seção 1
Ministério da Saúde
Secretaria de Atenção à Saúde
CONSULTA PÚBLICA No- 9, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2011
O Secretário de Atenção à Saúde torna pública, nos termos do Art. 34, inciso II, c/c Art. 59 do Decreto nº 4.176, de 28 de março de 2002, minuta de Portaria que aprova, na forma do Anexo, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuitcas - Imunossupressão em Transplante Renal.
O texto em apreço encontra-se disponível, também, no seguinte endereço eletrônico: www.saude.gov.br/sas. A relevância da matéria recomenda a sua ampla divulgação, a fim de que todos possam contribuir para o seu aperfeiçoamento.
As contribuições deverão estar fundamentadas em estudos clínicos de fase III realizados no Brasil ou no Exterior e meta-análises de ensaios clínicos, e ser enviadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico pcdt.consulta2011@saude.gov.br, especificando-se o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem. Os arquivos dos textos das fontes bibliográficas devem também enviados como anexos.
O Departamento de Atenção Especializada da Secretaria de Atenção à Saúde do Ministério da Saúde (DAE/SAS/MS) avaliará as proposições recebidas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo ora apresentado.
Fica estabelecido o prazo de 40 (quarenta) dias, a contar da data de publicação desta Consulta Pública, para que sejam enviadas contribuições, devidamente fundamentadas, relativas ao citado Protocolo, para sua posterior aprovação, publicação e entrada em vigor em todo o território nacional.
HELVÉCIO MIRANDA MAGALHÃES JÚNIOR
ANEXO
PORTARIA Nº XXXXX, DE 2011
O SECRETÁRIO DE ATENÇÃO À SAÚDE, no uso das atribuições, e
Considerando a necessidade de se estabelecer parâmetros sobre a imunossupressão em transplante renal no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos sob imunossupressão;
Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação e posologia;
Considerando as sugestões dadas à Consulta Pública SAS/MS nº 9, de 12 de dezembro de 2011.
Considerando a avaliação do Departamento de Assistência Farmacêutica - DAF/SCTIE e do Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS, resolve:
Art. 1º - Aprovar, na forma do Anexo desta Portaria, o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS – IMUNOSSUPRESSÃO EM TRANSPLANTE RENAL.
§ 1º - O Protocolo objeto deste Artigo, que contêm o conceito geral da imunossupressão em transplante renal, critérios de diagnóstico da rejeição, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.
§ 2º - É obrigatória a observância desse Protocolo para fins de dispensação de medicamento nele previsto.
§ 3º - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado para o tratamento da rejeição ao rim transplantado, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, conforme o modelo integrante do Protocolo.
§ 4º - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos submetidos a transplante renal em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria.
Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.
HELVÉCIO MIRANDA MAGALHÃES JÚNIOR
ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO EM TRANSPLANTE RENAL
1 - METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
Foram realizadas buscas no dia 26/10/2010 nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e na Cochrane.
Na base de dados Medline/Pubmed foram utilizados os unitermos "Kidney Transplantation"[Mesh] AND "Immunosuppression"[Mesh]. A busca não foi restrita para data e foi limitada para estudos em humanos e para ensaio clínico randomizado e metaanálise resultando em 203 artigos.
Na base de dados Embase foram utilizados os unitermos 'kidney transplantation'/exp AND 'immunosuppressive treatment'/exp.
A busca não foi restrita para data e foi limitada para ensaios clínicos randomizados em humanos e meta-análises resultando em 123 artigos.
Os artigos provenientes destas buscas foram revisados individualmente e incluídos aqueles com desfechos clínicos relevantes (taxas de rejeição aguda e crônica e de sobrevida do paciente ou do enxerto).
Na Cochrane foi realizada busca com o termo 'kidney transplantation' resultando em 120 revisões sistemáticas. Destas apenas 5 se referiam à imunossupressão em transplante renal e foram incluídas na elaboração deste Protocolo.
Além disso, também foram utilizados para elaboração do protocolo o UpToDate versão 18.2 e artigos não indexados. As referências bibliográficas destas fontes também foram revisadas, e as identificadas como sendo de interesse na elaboração deste protocolo, incluídas.
2 - INTRODUÇÃO
Transplante é a transferência de células, tecidos ou órgãos vivos de um doador a um receptor com a intenção de manter a integridade funcional do material transplantado no receptor. Seu grande limitador é a rejeição, a qual pode ser mediada por reação celular ou humoral. O transplante renal é a terapia de substituição renal mais custo-efetiva, como evidencia estudo realizado em nosso país. (1)
Segundo o DATASUS, foram realizados no SUS 4.257 transplantes renais em 2009 e 3.851, em 2010. Em função do alto custo do tratamento imunossupressor e de sua duração, pode-se deduzir que mesmo aqueles pacientes transplantados fora do SUS acabam recebendo tratamento imunossupressor pela via pública. (2)
A partir de dados epidemiológicos internacionais estima-se que temos no Brasil um grande contingente de pacientes sensibilizados com anticorpos anti-HLA. Cerca de 30% dos pacientes aguardando na fila de transplantes são sensibilizados. Do ponto de vista prático esses pacientes permanecem mais tempo em diálise em virtude das dificuldades de se encontrar um órgão compatível. (3)
O diagnóstico da doença renal se estabelece por parâmetros clínicos e laboratoriais. Uma vez estabelecido o diagnóstico de doença renal torna-se obrigatória a pesquisa da causa da nefropatia, independentemente da faixa etária do paciente, e a avaliação do grau de comprometimento funcional. Os métodos mais comuns utilizados para estimar a função renal incluem a determinação da creatinina sérica, da depuração da creatinina e da uréia, equações que estimam a função renal baseadas na concentração sérica e urinária da creatinina e uréia, respectivamente. (3,4)
A determinação do clearance da creatinina é a mais utilizada.
A equação de Cockcroft-Gault permite a estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG). A seguinte formula é utilizada (5,6): Clearance de creatinina = (140-idade) x peso (kg)/creatinina sérica (mg/dl) x 72.
Para mulheres recomenda-se multiplicar o resultado por 0,85 em virtude da menor massa muscular. Além disso, é também recomendável ajustar os dados obtidos pela superfície corporal.
A indicação de diálise ou transplante geralmente se faz quando a eTFG estiver abaixo de 15 ou 20 ml/minuto, embora esse valor não possa ser rígido e indiscriminadamente considerado. Alguns pacientes, em razão de condições clínicas adversas, têm necessidade de terapêutica renal substitutiva mais precoce.
A decisão do momento de realizar o transplante é do médico assistente junto com seu paciente e depende da disponibilidade do órgão e da equipe transplantadora.
O objetivo geral da imunossupressão é evitar a rejeição do órgão ou tecido transplantado, com aumento da sobrevida do enxerto e do paciente. Os objetivos específicos da imunossupressão são:
1 - Estabelecimento do estado de imunossupressão: obtido pelo uso dos imunossupressores convencionais ou por meio de terapia de indução. Refere-se ao tratamento utilizado no momento do transplante, ou antes dele, para transplantes com doador vivo (7dias).
2 - Manutenção do estado de imunossupressão: utilizado para prevenir o desenvolvimento de rejeição aguda e crônica.
3 - Tratamento dos episódios de rejeição aguda e crônica.
3 - CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE
(CID-10)
- Z94.0 Rim transplantado
- T86.1 Falência ou rejeição de transplante de rim
4 - DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO DE REJEIÇÃO AGUDA
A rejeição aguda de enxerto renal é, em geral, definida como uma deterioração aguda da função do enxerto associada às alterações histopatológicas definidas de acordo com a classificação internacional corrente de Banff(7), como se apresenta abaixo.
É importante salientar que, diferentemente do que se considerava no passado, quando se valorizava apenas variações da creatinina sérica acima de 20% ou 30%, atualmente a elevação persistente acima de 10% já é suficiente para se considerar a hipótese de rejeição.
Nessas situações, recomenda-se repetição da dosagem da creatinina sérica uma ou mais vezes para se confirmar ou não a variação observada. Se confirmada, todos os esforços devem ser feitos para impedir a progressão do quadro.
Como a perda funcional pode ser secundária a outras causas, como nefrotoxicidade por inibidores da calcineurina, anormalidades urológicas ou vasculares, uso de diuréticos, caberá ao nefrologista ponderar sobre a necessidade da biópsia renal.
Rejeição humoral ocorre quando anticorpos atacam antígenos endoteliais desencadeando reação em cadeia do sistema do complemento e culminando com lesão capilar. Os principais alo anticorpos são aqueles que se dirigem contra moléculas do complexo maior de histocompatibilidade, também chamadas de antígenos leucocitários humanos (HLA). Recentemente, o desenvolvimento imunopatológico de coloração para a fração C4d do complemento, um marcador resultante da agressão anticórpica, possibilitou melhores condições para o diagnóstico da rejeição mediada por anticorpos (RMA). A incidência de RMA varia de 1,8% a 3,2%, mas pode resultar em 27% a 40% de perda de enxertos em um ano. (8)
A Classificação internacional de Banff(7)consiste de:
1 - Normal: histologia normal.
2 - Alterações mediadas por anticorpos: caracterizam-se pela presença de C4d ou alterações histológicas sugestivas e pela presença de anticorpos específicos anti-HLA (DAS). O depósito de C4d sem evidências histológicas de rejeição aguda, associada a presença de anticorpos circulantes anti-HLA do doador, podem significar rejeição mediada por anticorpo em fase inicial. Algumas vezes as alterações histológicas são muito discretas, como NTA focal, e devem ser encaradas como rejeição humoral se associadas ao C4d e com os anticorpos específicos anti-HLA do doador.
Rejeição aguda mediada por anticorpo:
Tipos histológicos:
Tipo 1 - achado de NTA, com C4d positivo e mínima inflamação.
Tipo 2 - Glomerulite, com marginação e ou tromboses e C4d positivo.
Tipo 3 - inflamação arterial transmural, alterações fibrinoides e C4d positivo.
Rejeição crônica ativa mediada por anticorpo:
A histologia mostra duplo contorno glomerular ou múltiplas camadas da membrana basal dos capilares peritubulares ou fibrose intersticial/atrofia tubular ou espessamento intimal de artérias e C4d positivo.
3 - Alterações "borderline": suspeita-se que sejam devidas à rejeição mediada por células e incluem tubulites focais sem arterite intimal.
4- Rejeição mediada por célula T: pode estar associada com categorias 2,5 e 6.
Rejeição aguda mediada por célula T
- Tipo IA- Inflamação intersticial significante (mais de 25% do parênquima afetado) e tubulite focal moderada.
- Tipo IB-Inflamação intersticial significante (mais de 25% do parênquima afetado) e tubulite acentuada.
- Tipo IIA-arterite discreta para moderada.
- Tipo IIB-arterite acentuada que é associada a mais de 25% de perda da área luminal.
- Tipo III-arterite transmural ou alterações fibrinoides e necrose da camada muscular lisa em associação com inflamação linfocítica do vaso.
Rejeição crônica ativa mediada por célula T
Caracteriza-se por arteriopatia crônica do enxerto, que envolve fibrose de íntima arterial com infiltração de células mononucleares e formação de neo-íntima.
5 - Fibrose intersticial e atrofia tubular, sem evidências de qualquer etiologia específica (antiga nefropatia crônica do enxerto): caracteriza-se por arteriopatia crônica do enxerto que envolve fibrose intimal arterial com infiltração celular mononuclear e formação de neo-íntima. Fibrose intersticial e atrofia tubular sem evidência de etiologia específica. É também chamada nefropatia crônica do enxerto.
Graus:
I - Fibrose intersticial discreta e atrofia tubular (menos de 25% da área cortical)
II - Fibrose intersticial moderada e atrofia tubular (25% a 50% da área cortical)
III - Fibrose intersticial acentuada e atrofia tubular (50% da área cortical)
6 - Outros: nesta categoria incluem-se alterações não resultantes de rejeição aguda ou crônica, como aquelas secundárias à hipertensão arterial crônica, toxicidade por inibidores da calcineurina, obstrução crônica e infecções virais.
FIBROSE INTERSTICIAL E ATROFIA TUBULAR (NEFROPATIA CRÔNICA DO ENXERTO)
Define-se nefropatia crônica do enxerto, hoje denominada fibrose intersticial e atrofia tubular, pelos seguintes achados histológicos: alterações de capilares glomerulares, desdobramento da membrana basal de capilares peritubulares à microscopia ótica, com multiplicação da membrana basal na microscopia eletrônica e graus variados de fibrose intersticial e atrofia tubular. Não há uma causa definida e admite-se que fatores imunológicos e não imunológicos sejam os responsáveis pela disfunção crônica do enxerto. Clinicamente se diagnostica por declínio funcional lento e progressivo, com proteinúria variável, às vezes em nível nefrótico e piora da hipertensão arterial. (9,10)
A classificação da gravidade da nefropatia crônica do enxerto se apóia nos critérios definidos na classificação de Banff, como descrito acima. O depósito de C4d pode também ser observado, sugerindo, pelo menos em alguns pacientes, a participação de anticorpos anti-HLA na gênese da nefropatia crônica do enxerto. (9,10)
O diagnóstico diferencial deve ser feito com recidiva de doença primária, estenose de artéria renal, complicações urológicas, nefropatia por BK vírus, rejeição, situações que podem ser confirmadas ou descartadas com exames apropriados.
A prevenção de rejeição aguda representa um fator decisivo no aparecimento tardio da nefropatia crônica. Rejeições precoces e repetidas devem ser evitadas com imunossupressão eficaz, incluindo indução da imunossupressão, doses adequadamente ajustadas pelos níveis séricos e controles precoces, semanais, nos primeiros meses pós-transplante. (9)
Fatores não imunológicos são também considerados importantes na gênese da nefropatia crônica do enxerto e devem ser objeto da terapêutica com agentes específicos. Assim, hipertensão arterial, hiperfiltração glomerular, hiperlipemia e toxicidade dos inibidores da calcineurina são os mais comumente considerados. Nesse sentido, recomenda-se manter níveis de pressão arterial abaixo de 130/80 mmHg, redução da hiperfiltração com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, correção da dislipidemia conforme protocolo específico do Ministério da Saúde e adequado reajuste de dose dos inibidores da calcineurina.
Depósito de C4d em capilares peritubulares tem sido encontrado em biópsias realizadas em razão de perda funcional tardia e associado ao diagnóstico de glomerulopatia crônica do enxerto (glomerulopatia do transplante), achado que têm levado os autores a admitir que esse tipo de rejeição seja, pelo menos em alguns casos, mediada por anticorpo.(11)
5 - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Devem ser incluídos neste Protocolo todos os pacientes que serão (ou foram) submetidos a transplante renal, conforme o Regulamento Técnico do Sistema Nacional de Transplantes vigente, para o tratamento tanto para o estabelecimento do estado de imunossupressão quanto para o tratamento de manutenção. A imunossupressão poderá ser iniciada até sete (7) dias antes da data do transplante.
PARA O TRATAMENTO DA REJEIÇÃO AGUDA:
Serão incluídos os pacientes transplantados que apresentarem perda funcional aguda definida por aumento persistente (pelo menos 2 medidas com intervalo de 2 dois dias) da creatinina sérica de pelo menos 10% em relação ao valor anterior, com ou sem confirmação histológica.
Entretanto, para o tratamento das rejeições agudas mediadas por anticorpos deve-se comprovar o diagnóstico por dados imunológicos e de histologia, conforme assinalado abaixo:
a) Imunologia: presença de anticorpos específicos anti-HLA;
b) As alterações histológicas consideradas diagnósticas de rejeição mediada por anticorpo são de três tipos, conforme assinaladas na classificação de Banff:
Tipo 1 - achado de NTA, com C4d positivo e mínima inflamação.
Tipo 2 - Glomerulite, com marginação ou tromboses e C4d positivo.
Tipo 3 - inflamação arterial transmural, alterações fibrinoides e C4d positivo.
Salienta-se que a presença de C4d em capilares peritubulares representa quesito indispensável para o diagnóstico aáatomo-patológico da rejeição mediada por anticorpos.
PARA O TRATAMENTO DA REJEIÇÃO CRÔNICA:
Serão incluídos os pacientes que apresentarem perda tardia da função do enxerto (aumento lento e progressivo da creatinina sérica). Exige-se para o diagnóstico de rejeição crônica a exclusão de:
1) complicações urológicas ou vasculares por meio de ultrasom e Dopller colorido da vasculatura do enxerto;
2) exclusão de nefrotoxicidade crônica por inibidores da calcineurina; ou
3) presença de dados anatomopatológicos segundo critérios definidos por Banff. (7)
6 - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Intolerância, hipersensibilidade ou contraindicação serão os critérios de exclusão ao uso do respectivo medicamento preconizado neste Protocolo.
7 - TRATAMENTO
INDUÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
Todo início de imunossupressão deve incluir alguns suportes terapêuticos importantes como tratamento de estrongiloidíase, independentemente de exame parasitológico negativo. Recomenda-se profilaxia de citomegalovírus, por no mínimo três meses, tanto nos pacientes sorologicamente negativos que receberam órgão de doadores sorologicamente positivos, como nos receptores que receberam indução imunossupressora com globulina antitimocítica (ATG) ou anticorpo monoclonal anti-CD3 - muromonabe CD3 (OKT3).
O uso da terapia de indução com anticorpos anti-células T propicia melhores resultados, com menores taxas de rejeição. (12,13)
A indução com imunoglobulina antitimócito é o tratamento que se associa a melhores respostas e posterior esquema de manutenção sem corticosteroides. (14.15)
Os anticorpos monoclonais anti-receptores de IL2, como basiliximabe ou daclizumabe (o primeiro mais fácil de ser usado, menos dispendioso, pois são administradas apenas duas doses de 20 mg, a primeira no dia zero e a segunda no quarto dia pós-operatório, enquanto o daclizumabe é administrado em cinco vezes e a dose recomendada é de 1 mg/kg), podem reduzir a freqüência de rejeições agudas sem ocasionar maior incidência de infecções ou de doença linfoproliferativa, com resultados equiparáveis aos obtidos com ATG ou muromonabe CD3 em pacientes de menor risco imunológico, mas esses dados precisam ser mais bem definidos.(16,17) Entretanto, certamente a imunoglobulina antitimócito é mais efetiva do que os anticorpos anti-IL2 para indução da imunossupressão 4 e para receptores de maior risco imunológico, como os sensibilizados, pacientes com tempo de isquemia fria prolongada (acima de 24 horas) e retransplantados, pois previne rejeições agudas e aumenta a sobrevida de enxertos.(18,19) Recomenda-se que a dose total de ATG não ultrapasse 6 mg/kg e a primeira dose deve sempre ser dada no intraoperatório.(20-23) Doses maiores do que 6 mg/kg aumentam o risco de infecção e possivelmente de linfomas, enquanto doses menores de 3 mg/kg podem não ter a mesma eficácia preventiva de rejeições.(21)
Assim, 3 mg/kg no intraoperatório seguido de duas doses de 1,5 mg/kg no 1º e no 2º dia pós-operatório ou 1,5 mg/kg no intraoperatório e três doses subseqüentes de 1,5 mg/kg.
O uso profilático do muromonabe CD3 é mais eficaz na prevenção de rejeições nos pacientes hipersensibilizados ou de maior risco imunológico. (24) Não se deve utilizá-lo simultaneamente com os inibidores da calcineurina em virtude do maior risco de nefrotoxicidade pela grande liberação de citocinas provocada pelo muromonabe CD3. (25) Assim, os inibidores da calcineurina devem ser iniciados após o uso do anticorpo monoclonal, mas, apesar dessa orientação, há relatos que mostram bloqueio na formação de anticorpos específicos anti-muromonabe CD3 quando ele é usado simultaneamente com micofenolato e ciclosporina. (26-28)
IMUNOSSUPRESSÃO DE MANUTENÇÃO
Recomenda-se para receptores de doador vivo (HLA idêntico ou distinto) e falecido o esquema de imunossupressão tríplice com prednisona, azatioprina e ciclosporina ou tacrolimo. Alternativamente o esquema com prednisona, micofenolato de mofetila e ciclosporina ou tacrolimo pode ser usado. O uso de micofenolato de mofetila fica reservado para casos comprovados de intolerância à azatioprina, ou para casos de nefropatia crônica do enxerto comprovada, ou diante de comprovada rejeição mediada por anticorpo. Na última situação aconselha-se também reformulação de outros imunossupressores, como troca de ciclosporina por tacrolimo. Em casos de intolerância ao micofenolato de mofetila utiliza-se o micofenolato sódico.
A azatioprina mantém como um dos imunossupressores preferenciais, pois, ensaios clínicos recentes demonstram resultados (de curto e longo prazo) semelhantes aos observados com micofenolato (taxas de rejeição aguda e chances sobrevida em longo prazo do enxerto). Essa afirmativa se estende inclusive para outros tipos de transplantes. (29-33) Além disso, há indicativos de maior incidência de complicações infecciosas em pacientes com micofenolato. (34)
Esquemas imunossupressores sem corticosteroides ainda não têm, em nosso meio, suporte para recomendação rotineira. Entretanto, alguns centros transplantadores vem há anos realizando com sucesso transplante de rim sem corticosteroides. (14,15) Esses centros incluem no protocolo, indução com imunoglobulina antitimócito para todos os pacientes, desde o intra-operatório, e usam esteroides por até cinco dias com o objetivo de evitar reações alérgicas adversas relacionadas à imunoglobulina antitimócito. Uma meta-análise confirma que estratégias de redução ou interrupção de corticosteroides não se associam com aumento da mortalidade ou perda do enxerto e podem permitir redução de efeitos adversos dos corticosteroides após poucos dias do transplante se a terapia de indução incluiu anticorpos ou após 3 a 6 meses se tal indução não foi utilizada. (35)
Recomenda-se que a azatioprina seja utilizada, na fase de insuficiência renal, em dose menor (em torno de 1 mg/kg de peso) em razão do maior risco de mielotoxicidade. A azatioprina se transforma rapidamente, depois de ingerida, em 6-mercaptopurina que por sua vez é metabolizada por três vias, duas catabólicas e uma anabólica. A via catabólica de metilação se efetua pela ação da enzima TPMT (tiopurina metil-transferase) e a outra de oxidação pela xantina oxidase (XO). A via anabólica se inicia pela ação da enzima HGPRT (hipoxantina-fosfo-ribosil-transferase) sobre a 6-mercaptopurina e leva a formação dos metabólitos ativos 6-TGN (6-tioguanínicos) que são os responsáveis pela ação imunossupressora e mielotóxica da azatioprina. Pacientes que geneticamente não apresentam atividade da enzima TPMT, ou a tem em nível muito baixo, são intolerantes à azatioprina em razão da maior oferta de 6-mercaptopurina para se formar 6TGN. Esses pacientes são extremamente sensíveis ao uso da azatioprina, mesmo com doses pequenas, e a mielotoxicidade nessas situações se manifesta precocemente, após poucos dias de uso. (36,37) Por isso é obrigatório o controle com hemograma em intervalos curtos semanais nos primeiros dois meses de uso, tanto da azatioprina como da 6-mercaptopurina, em razão da precocidade com que a mielotoxicidade se manifesta nessas situações.
Da mesma forma que há intolerância à azatioprina nos pacientes com atividade muito baixa ou nula de TPMT, o uso simultâneo de alopurinol, agente que bloqueia a xantina oxidase, provoca as mesmas conseqüências. É por isso que a associação de azatioprina ou 6-mercaptopurina com alopurinol, sem criterioso reajuste da dose de ambos, é formalmente contraindicada. (37,38) Por outro lado, a associação de azatioprina com dose baixa de alopurinol propicia bloqueio apenas parcial da XO, e poderá ser alternativa terapêutica para aumentar eficácia imunossupressora da azatioprina sem o risco de mielotoxicidade. (39)
A hepatotoxicidade da azatioprina é incomum e parece estar relacionada ao metabólito 6-metil-mercaptopurina. O alopurinol associado, com o devido reajuste de dose da azatioprina, tem sido estudado, para pacientes com doença inflamatória intestinal que apresentam alterações das enzimas hepáticas atribuídas à azatioprina. (40,41) Entretanto, estas evidências são ainda muito limitadas para que essa associação possa ser recomendada.
O tacrolimo age como a ciclosporina, porém tem sido mais utilizado em razão da evidência de melhores resultados, como demonstrado em estudo multicêntrico japonês que incluiu mais de 1.000 receptores de rim de doador vivo, falecido, ABO compatível e incompatível. (42) Comparado com a ciclosporina, o tacrolimo reduz as taxas de rejeições agudas.43 Uma meta-análise que incluiu 123 publicações com 4.102 pacientes verificou-se que a perda de enxerto em pacientes com tacrolimo foi menor do que os que recebiam ciclosporina no 6º mês pós-transplante, resultado que continuou sendo observado no 3º ano de seguimento (43). Além disso, a incidência de rejeições agudas e rejeições resistentes a corticoesteroides foi menor nos pacientes que recebiam tacrolimo. (43,44)
Em relação à nefrotoxicidade não parece haver diferenças entre ciclosporina e tacrolimo e sua utilização exige rígida monitorização dos níveis sanguíneos para adequado acerto de dose e prevenção de lesão renal aguda ou crônica, não raramente irreversível. Já o hirsutismo, hipertensão arterial, hiperplasia gengival é mais freqüente com a ciclosporina e para esses pacientes a conversão de ciclosporina para tacrolimo geralmente é benéfica. Por outro lado, diabetes é mais observada nos que recebem tacrolimo e alguns desses pacientes se beneficiam com a mudança para ciclosporina. Além disso, há maior incidência de alopecia, cardiomiopatia hipertrófica, de infecção por polioma vírus, de diarréia como uso de tacrolimo. (44-46) Entretanto, estudo de coorte realizado no Brasil comparou pacientes que utilizaram esquemas imunossupressores com ciclosporina ou tacrolimo, por cinco anos, demonstrou que razão de chances de falha terapêutica (perda do enxerto ou morte) foi maior com tacrolimo (RC=1,38 - IC95% 1,14-1,67).(47) Esse achado necessita de confirmação em estudos randomizados para poder tornar-se recomendação.
Recomenda-se acompanhamento mais cuidadoso (revisões mais freqüentes a cada 10 dias ou cada 30 dias, dependendo da modificação feita) dos pacientes que tiveram o esquema imunossupressor tardiamente modificado, mesmo quando o novo agente é teoricamente mais potente. A troca da ciclosporina para tacrolimo geralmente é segura, sem causar maior ocorrência de rejeições (48), e é possível que o inverso, ou seja, conversão de tacrolimo para ciclosporina, seja também segura, mas essa última mudança foi pouco estudada.
Precursores do ácido micofenólico: o ácido micofenólico é a forma ativa de um antibiótico com propriedades imunossupressoras, isolado a partir do cultivo de Penicillium. Há dois compostos disponíveis, o micofenolato de mofetila (MMF) e micofenolato de sódio (MFS), que após a absorção, são rapidamente convertidas em ácido micofenólico no fígado. Estes fármacos podem ser usados em combinação com corticosteroide e inibidor da calcineurina. O ácido micofenólico atua inibindo seletivamente a síntese de purinas e, portanto, é um potente inibidor específico da proliferação das células T e B. A biodisponibilidade oral do ácido micofenólico varia de 80,7% a 94% após a administração do MMF e é de aproximadamente de 72% após MFS. Os efeitos adversos são similares nas duas formulações, a eficácia e a segurança são similares para doses de 1000 mg 2 vezes ao dia de MMF e de 720 mg 2 vezes ao dia de MFS.(50-54) O MMF por ser o mais estudado e, por existir na forma genérica, portanto de menor custo, é a forma recomendada neste Protocolo.
Pode ser usado como alternativa à azatioprina ou para os pacientes com comprovada recorrência de rejeições agudas, a despeito de níveis séricos adequados dos inibidores da calcineurina. Diarréia persistente é a manifestação adversa mais comum para ambos MMF ou MMS.(55,56) Diante de diarréia relacionada ao micofenolato recomenda-se a redução da dose diária, medida geralmente eficaz. Entretanto, a subexposição ao imunossupressor está associada a aumento significativo da perda de enxertos. (57) Como a redução de dose do micofenolato tem implicações graves sobre o enxerto, recomenda-se pesquisar outras causas de diarréia, antes de atribuí-la ao micofenolato.(58)
Situações em que os precursores do ácido micofenólico devem ser utilizados:
a) Intolerância comprovada à azatioprina;
b) nefropatia crônica do enxerto comprovada com dados clínicos e histológicos; ou
c) após rejeições recorrentes ou humorais.
Inibidores da mTOR ("mammalian target of rapamycin") - sirolimo e everolimo: O sirolimo foi o primeiro a ser utilizado e, por isso, o mais conhecido. Trata-se de um antibiótico macrolídeo produzido pelo fungo Streptomyces hygroscopicus. O uso do sirolimo no pós-transplante imediato associa-se a retardo na recuperação da função renal do enxerto, comprometimento da cicatrização e aumento da incidência de linfocele (59) motivos pelos quais não deve ser utilizado no esquema imunossupressor inicial. O uso dos inibidores da mTOR poderá ser indicado para pacientes com malignidade, como câncer de pele recorrente e sarcoma de Kaposi. (60-62) Em metaanálise recente, estes medicamentos foram avaliados em quatro estratégias de imunossupresão: como substitutos aos inibidores da calcineurina, em combinação com estes em baixas e altas doses e em esquemas com doses variáveis de inibidores da calcineurina. Quando as análises envolveram desfechos relacionados à sobrevida do enxerto (rejeição aguda e função renal) houve benefício para os mTOR. Entretanto, quando os desfechos analisados foram depressão da medula óssea e distúrbios metabólicos, observou-se piora nos grupos tratados com estes medicamentos. Assim, são necessários estudos mais robustos e de longo prazo para sua recomendação. (63)
A utilização destes imunossupressores deve ocorer nas seguintes situações:
a) pacientes com neoplasia;
b) em substituição aos inibidores de calcineurina nos pacientes com nefrotoxicidade crônica histologicamente comprovada; ou
c) retransplante em pacientes previamente acometidos por tumor de Kaposi.
TRATAMENTO DAS REJEIÇÕES AGUDAS CELULARES PULSOS DE CORTICOSTEROIDE: são, há décadas, as primeiras opções terapêuticas, em todos os centros transplantadores, das rejeições agudas celulares Banff IA ou IB. Recomenda-se pulsos de metilprednisolona (MP), 3 a 5 mg/kg, IV por três a cinco dias. (64) Paralelamente aos pulsos de MP deve-se corrigir a dose dos imunossupressores de base, caso estejam aquém dos limites recomendados.
A mudança de ciclosporina para tacrolimo pode ser útil como medida adicional.
O uso de doses altas de corticosteroide tem inconveniências bem conhecidas, sobretudo as de origem infecciosa, razão pela qual seu uso deva ser bastante criterioso. A prevenção de doença péptica, com antagonistas dos receptores H2 da histamina, e de infecções fúngicas, é medida útil para ser considerada.
O diagnóstico de rejeição deve ser, sempre que possível, confirmado histologicamente, especialmente a resistente a corticosteroides.
Normalmente espera-se de cinco a sete dias do último pulso antes de se considerar o diagnóstico de resistência e não se recomendam novos pulsos de metilprednisolona caso esse diagnóstico seja confirmado. Nessas situações, deve-se optar pelos anticorpos anti-células T, ATG ou muromonabe CD3. Esses anticorpos devem ser a primeira opção para rejeições histologicamente mais agressivas, isto é, acima de IB da classificação de Banff.
As principais complicações relacionadas ao ATG são febre, sibilância respiratória durante a administração inicial. Hipotensão arterial e reações anafiláticas podem ocorrer, razão pela qual deve ser feita profilaxia com metilprednisolona e anti-histamínico antes das duas primeiras doses. A profilaxia de infecção por citomegalovirus deve ser rotineira, por 3 a 6 meses, independente do estado sorológico do paciente. A doença do soro é relatada e a literatura mostra que ela responde ao tratamento com sessões de plasmaférese. (65,66) De modo diverso do que ocorre com o muromonabe CD3, a readministração de ATG não leva à formação de anticorpos específicos antisoro de coelho ou cavalo.
O muromonabe CD3, anticorpo de rato anti-linfócitos CD3, tem sido usado tanto para tratamento primário de rejeições agudas, como também para tratamento de rejeições resistentes aos outros agentes, inclusive ATG. (67-69) A dose habitualmente utilizada é de 5 mg/dia por 10 a 14 dias. Eventualmente pode ocorrer nova rejeição após o término do tratamento com muromonabe CD3 ("rebote") que costuma ser responsiva ao tratamento com pulsos de metilprednisolona. 70 A imunoglobulina antitimócito e muromonabe CD3 são indicados para tratamento de rejeições celulares agudas mais graves, IIA, IIB ou III na classificação de Banff. Usualmente prefere-se a imunoglobulina antitimócito por ela ser mais bem tolerada do que o muromonabe CD3. Incluem-se entre os principais efeitos adversos do muromonabe CD3 infecções, doença linfoproliferativa asssociada ao vírus Ebstein Barr, reação da 1ª dose, edema pulmonar, sobretudo em indivíduos previamente hipervolêmicos e síndrome hemolítica-urêmica.
A reutilização de muromonabe CD3 para tratamento de rejeição aguda recorrente é normalmente eficaz se ela ocorrer nos primeiros três meses pós-transplante e com título de anticorpos antiratos (HAMA - "human anti-mouse antibodies") inferior a 1/100, situação que se associa a praticamente 100% de resposta terapêutica.
Por outro lado, após três meses do primeiro tratamento e com título anticórpico acima de 1/100 o percentual de resposta cai para menos de 25%70, sendo praticamente nula em rejeições tardias com altos títulos de anticorpos.